威斯康星大学UW的David Evans组在Science Trans Med探索了利用AAV基因疗法递送中和抗体以实现长期病毒控制。
这项研究选取14只恒河猴，给猴子静脉注射条形码标记的SIVmac239M病毒，并在感染后第9天开始接受由T/F/DTG组成的ART方案，持续60周以充分抑制病毒复制。在感染后第34周，研究将猴子分为两组：实验组（8只猴子）接受编码两种SIV Env特异性抗体ITS61.01和ITS103.01的AAV9载体，对照组（6只猴子）则接受编码RSV F抗体17-HD9的AAV9载体。两种抗体的AAV9载体通过肌肉注射方式递送，剂量分别为每公斤体重3.3 × 10¹²基因组拷贝和2.7 × 10¹²基因组拷贝，肌肉注射。
在给予恒河猴停止ART进行ATI后，结果显示，所有对照组动物在两周内迅速出现病毒反弹，血浆病毒载量中位数300拷贝。相比之下，实验组8只猴子中有4只在一年多时间病毒载量低于检测极限15拷贝。另有3只恒河猴出现延迟反弹，发生在停止ART后3至17周之间。实验组中最后一只恒河猴（r17058）因高抗药物抗体（ADA，这里是抗AAV9抗体）反应导致抗体表达受阻，一周内出现反弹。第60周时，AAV递送的抗体血清浓度差异较大，ITS61.01的水平在0.13至256 µg/ml之间，中位数为28.8 µg/ml，ITS103.01的水平在0.1至101 µg/ml之间，中位数为29.6 µg/ml。随着时间的推移，这些浓度有所增加，到第113周时，ITS61.01的中位水平达到78.8 µg/ml，ITS103.01的中位水平达到59.1 µg/ml。值得注意的是，除r17058外，大多数动物的ADA反应仍然较低。
功能分析表明，ITS103.01有效中和SIVmac239，而ITS61.01表现出强大的ADCC活性。两种抗体均对感染细胞的ADCC有贡献，活性水平与血清浓度相关。然而，反弹和非反弹动物之间的中和IC₅₀或ADCC EC₅₀滴度没有显著差异，表明病毒控制的因素不仅限于绝对抗体水平。反弹病毒的测序显示，SIV对中和抗体逃逸突变是治疗动物病毒突破的关键驱动因素。另外，研究发现，AAV介导的抗体表达可以长期抑制病毒血症，但不能消除病毒储存库。
这项研究表明，AAV介导的Env特异性抗体递送可以为相当比例的治疗猴子提供长期的、无需ART的病毒血症抑制。这些发现支持进一步研究AAV递送bnAbs作为人类潜在的HIV-1治疗策略。